El Dr. Craig A. Portell es profesor titular de Medicina en la Universidad de Virginia y miembro del Centro contra el cáncer UVA en Charlottesville, Virginia. El Dr. Portell trata a pacientes con linfomas y leucemia linfocítica crónica (LLC), y lleva a cabo ensayos clínicos en estas áreas. Véanse las divulgaciones del Dr. Portell (en inglés).
El tratamiento con células T con el receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) es un tipo de inmunoterapia que modifica el sistema inmunitario de una persona con cáncer, por lo que es más eficaz para encontrar y destruir las células cancerosas. El sistema inmunitario de una persona es muy complejo e implica a muchos tipos diferentes de células y sistemas en todo el cuerpo. Una de estas células se denomina linfocito, que es un tipo de glóbulo blanco que actúa para combatir las infecciones. Hay varios tipos de linfocitos, uno de los cuales se llama linfocito T. Los linfocitos T normalmente son responsables de matar las células cancerosas y las células infectadas por un virus, por lo que se utilizan en el tratamiento con células (linfocitos) T con CAR. Se sabe que las células cancerosas se esconden del sistema inmunitario normal, pero a través del tratamiento con linfocitos T con CAR, los científicos pueden hacer que los linfocitos T estén mejor equipados para encontrar y matar algunas células cancerosas.
¿Cómo funciona el tratamiento con linfocitos T con CAR?
El tratamiento con linfocitos T con CAR hace que los linfocitos T centren su atención en una sustancia que el cuerpo cree que es perjudicial, llamada antígeno, que se encuentra en la superficie de células cancerosas específicas. En la fabricación de linfocitos T con CAR, se añade una proteína a la superficie de los linfocitos T para ayudarles a lograr este enfoque. Esta proteína se denomina receptor de antígeno quimérico, o CAR. Esta proteína CAR está compuesta en realidad por otras 3 proteínas: 1 proteína que reconoce antígenos en la célula cancerosa y 2 proteínas que hacen que el linfocito T se active cuando esa primera proteína se une a un antígeno en la célula cancerosa. Cuando un linfocito T tiene un CAR añadido, se denomina “linfocito T con CAR”. Los linfocitos T con CAR flotan por el cuerpo y buscan células que transportan el antígeno programado hacia la proteína CAR, como ciertas células cancerosas.
Cuando un linfocito T con CAR entra en contacto con un antígeno de una célula cancerosa, se activa. Los linfocitos T con CAR activados se multiplican y envían señales a otras partes del sistema inmunitario para que lleguen al lugar de la célula cancerosa. Estas proteínas de señalización se llaman citocinas. Todas estas citocinas y linfocitos T activados provocan entonces una inflamación significativa centrada en la célula cancerosa, lo que provoca la muerte de la célula cancerosa. Si todas las células cancerosas mueren, el cáncer puede entrar en remisión, lo que significa que el cáncer ha desaparecido temporal o permanentemente.
¿Qué sucede cuando una persona recibe tratamiento con linfocitos T con CAR?
En primer lugar, una persona con cáncer debe derivarse a un centro especializado para este tipo de tratamiento. A continuación, es necesario recoger sus linfocitos T. Es importante saber que los linfocitos T a menudo se ven afectados por tratamientos previos contra el cáncer y que pueden no estar tan sanos debido a esos tratamientos. Lo ideal es que los linfocitos T estén lo más sanos posible cuando se fabriquen los linfocitos T con CAR. Esto a menudo significa que la recogida de linfocitos T de una persona debe realizarse durante una pausa en el tratamiento. Esto significa que el médico debe asegurarse cuidadosamente de que el cáncer no sea demasiado activo o cause demasiados síntomas mientras el tratamiento está en pausa, de modo que se recojan tantos linfocitos T sanos como sea posible. Para algunos tipos de cáncer, esta es la parte más difícil del proceso, y algunas personas pueden no ser aptas para el tratamiento con linfocitos T con CAR debido a ello.
Una vez transcurrida cierta cantidad de tiempo sin tratamiento, los linfocitos T se recogen a través de un proceso llamado aféresis. Durante la aféresis, la sangre de la persona circula a través de una máquina que filtra los linfocitos T y devuelve el resto de la sangre a la persona. A continuación, estas células se envían a un fabricante para que se creen en linfocitos T con CAR, un proceso que normalmente tarda entre 3 y 6 semanas. Durante la fabricación, los linfocitos T normales de la persona se activan, se multiplican y se infectan con un virus, lo que provoca una modificación genética que añade el CAR al linfocito T. Los linfocitos T con CAR se congelan y se envían de vuelta a la persona con el oncólogo. Mientras espera a que finalice la fabricación, el tratamiento habitual contra el cáncer de la persona puede reanudarse.
Antes de que el médico infunda los linfocitos T con CAR en la persona con cáncer, se administra un ciclo breve de quimioterapia llamado linfodepleción durante 2 a 3 días, de modo que el sistema inmunitario normal no crea que los linfocitos T con CAR son anómalos y los rechace. A continuación, los linfocitos T con CAR se sacan del congelador, se descongelan y se infunden a través de la sangre, de forma parecida a una transfusión de sangre.
Esto es cuando los linfocitos T con CAR comienzan su actividad. Circulan por el cuerpo buscando células cancerosas, activando, multiplicando, utilizando citocinas como apoyo y matando el cáncer.
¿Cuáles son los efectos secundarios frecuentes del tratamiento con linfocitos T con CAR?
La activación excesiva del sistema inmunitario, que se llama síndrome de liberación de citocinas (SLC), puede ser muy perjudicial para la persona con cáncer. El SLC se observa normalmente entre unos días y 2 semanas posteriores a la infusión de linfocitos T con CAR y se detiene en el plazo de días a semanas. El SLC afecta a personas que reciben tratamiento con linfocitos T con CAR en un amplio espectro. Algunas personas solo tienen fiebre alta, algunas tienen presión arterial baja o niveles bajos de oxígeno, y otras necesitan un nivel de atención en la unidad de cuidados intensivos (UCI), que puede incluir la necesidad de máquinas para ayudar a mantener viva a la persona. Sin embargo, los médicos han mejorado mucho en el control del SLC, por lo que no es tan frecuente ingresar en la UCI después del tratamiento con linfocitos T con CAR. Un fármaco llamado tociluzumab, que desactiva una citocina importante llamada IL-6, ha mejorado la atención del SLC. Sin embargo, el SLC sigue siendo un riesgo de tratamiento con linfocitos T con CAR y puede ser muy grave.
A veces, durante el tratamiento con linfocitos T con CAR, las citocinas también pueden afectar al cerebro, lo que provoca un síntoma llamado síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (SNACI). El SNACI también presenta una serie de síntomas, que incluyen confusión de leve a grave, temblores o, más raramente, convulsiones. También puede causar pérdida de memoria. El SNACI casi siempre se asocia con el SLC y normalmente se produce más tarde que el SLC, normalmente entre 1 y 4 semanas después de la infusión de linfocitos T con CAR. El SNACI es reversible, aunque algunos síntomas pueden tardar más tiempo en resolverse.
Después de unas 2 a 4 semanas tras una infusión de linfocitos T con CAR, la persona con cáncer suele estar fuera de peligro de complicaciones más graves. Sin embargo, aún deben permanecer cerca del centro de tratamiento para una estrecha observación durante un período de tiempo según lo requiera su médico. Después de unos 3 meses, el médico comprobará si los linfocitos T con CAR funcionaron.
Es importante tener en cuenta que los linfocitos T con CAR matan todas las células contra las que están dirigidas, incluidas las células normales. Esto normalmente provoca un sistema inmunitario débil durante varios meses después del tratamiento. Esto puede dar lugar a tipos raros de infecciones que suelen observarse en personas con inmunodeficiencias graves. Una persona que reciba tratamiento con linfocitos T con CAR debe ser especialmente cautelosa en esta etapa de recuperación y notificar fiebre u otros síntomas a su médico.
¿Para qué tipos de cáncer está aprobado actualmente el tratamiento con linfocitos T con CAR?
Las aprobaciones del tratamiento con linfocitos T con CAR están cambiando rápidamente. Los tipos de cáncer que se tratan actualmente con el tratamiento de células T con CAR son el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), el linfoma folicular, el linfoma de células del manto, el mieloma múltiple (en inglés) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años. A la fecha de marzo de 2021, la Food and Drug Administration (FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos) estadounidense ha aprobado 5 fármacos de linfocitos T con CAR. Teniendo en cuenta los efectos secundarios graves relacionados con el SLC y los SNACI, todas estas aprobaciones son para personas cuyo cáncer ha reaparecido después de recibir al menos 1 tipo previo de tratamiento, dependiendo de la indicación.
Se están realizando muchas otras investigaciones sobre el tratamiento con linfocitos T con CAR, incluido el estudio del uso de productos aprobados por la FDA actuales para nuevas indicaciones o en pacientes menos tratados, y se están buscando formas de hacer que el tratamiento con linfocitos T con CAR sea más seguro para los pacientes. A medida que la investigación sobre el tratamiento con linfocitos T con CAR continúa, muchos en la comunidad del cáncer tienen mucha esperanza en el futuro del tratamiento y lo que podría significar para las personas con cáncer.